Сравнительное исследование влияния ингибитора NOS T1023 и бевацизумаба на рост и морфологию карциномы легких Льюис

Марина Владимировна Филимонова; Вадим Васильевич Южаков; Александр Сергеевич Филимонов; Виктория Михайловна Макарчук; Любовь Николаевна Бандурко; Татьяна Сергеевна Корнеева; Алина Сергеевна Самсонова; Марина Геннадьевна Цыганова; Людмила Ивановна Шевченко; Лариса Евгеньевна Севанькаева; Наталья Константиновна Фомина; Ирина Эдуардовна Ингель; Нина Дмитриевна Яковлева

doi:10.25557/0031-2991.2019.02.89-98

Авторы

Марина Владимировна Филимонова Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4 http://orcid.org/0000-0002-9690-4746
Вадим Васильевич Южаков Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4
Александр Сергеевич Филимонов Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4 http://orcid.org/0000-0002-4398-1764
Виктория Михайловна Макарчук Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4 http://orcid.org/0000-0001-6066-1415
Любовь Николаевна Бандурко Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4
Татьяна Сергеевна Корнеева Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4 http://orcid.org/0000-0001-6398-7947
Алина Сергеевна Самсонова Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4 http://orcid.org/0000-0002-7703-0393
Марина Геннадьевна Цыганова Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4
Людмила Ивановна Шевченко Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4
Лариса Евгеньевна Севанькаева Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4
Наталья Константиновна Фомина Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4
Ирина Эдуардовна Ингель Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4
Нина Дмитриевна Яковлева Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, 249036, Калужская область, г. Обнинск, Россия, ул. Королева, д. 4

DOI:

https://doi.org/10.25557/0031-2991.2019.02.89-98

Ключевые слова:

производные изотиомочевины, ингибиторы NOS, антиангиогенное действие, противоопухолевое действие

Аннотация

Цель исследования – изучение механизмов противоопухолевой активности ингибитора NOS Т1023 и оценка перспективности его дальнейшей разработки. Методика. В качестве опухолевой модели использована эпидермоидная КЛЛ, штамм которой получен из банка опухолевых материалов ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина и поддерживался на самцах мышей C57BL6j. КЛЛ трансплантировали самцам мышей F1 (CBA´C57BL6j) путем подкожного введения 1,5×106 клеток карциномы в 0,1 мл суспензии на основе среды 199 в область латеральной поверхности правого бедра. Для сравнительной оценки противоопухолевой эффективности использовали ингибитор NOS под шифром Т1023, синтезированный в лаборатории радиационной фармакологии МРНЦ им. А.Ф. Цыба, и VEGF-ингибитор бевацизумаб (БВЗ). Животным первой опытной группы ежедневно, со 2 по 20 сутки вводили соединение Т1023 (60 мг/кг, в/б); второй опытной группы - трижды, на 2, 5 и 10 сут вводили БВЗ (12 мг/кг, в/б); третьей опытной группы — по этим схемам и в таких же дозах вводили и Т1023, и БВЗ (при комбинированном применении Т1023 вводили через 4 ч после введения БВЗ). Контрольным животным в качестве плацебо со 2 по 20 сутки вводили 0,9% раствор натрия хлорида (0,2 мл, в/б). Противоопухолевые эффекты оценивали, сравнивая размеры опухолевых узлов, длительность задержки роста и индекс торможения роста опухоли у контрольных и опытных животных. Гистологические методы исследования включали иммуноокрашивание на PCNA, CD31, пимонидазол и морфометрический анализ микроскопических изображений. Результаты сравнительных исследований показали, что соединение Т1023 и VEGF-ингибитор бевацизумаб (БВЗ) оказывают однонаправленное влияние на карциному легких Льюис (КЛЛ), сопровождающееся торможением роста и подавлением метастазирования неоплазии. Воздействие и Т1023, и БВЗ вызывало снижение содержания сосудов в перитуморальных зонах и в «горячих точках» ангиогенеза, усиливало гипоксию паренхимы КЛЛ и стимулировало апоптоз опухолевых клеток. При комбинированном применении Т1023 и БВЗ их антинеопластическая эффективность в отношении ингибирования ангиогенеза и девитализации опухолевых клеток соответствовала аддитивному действию. Заключение. Результаты позволяют предполагать, что основой противоопухолевой активности Т1023 является антиангиогенное действие и свидетельствуют о перспективности применения ингибиторов NOS в ангиостатической терапии солидных злокачественных новообразований в сочетании с имеющимися антинеоваскулярными средствами.