Молекулярная логика сигнальных путей при стрессе эндоплазматического ретикулума: система UPR (Unfolded Protein Response)

Аннотация

Эндоплазматический ретикулум — центральная органелла эукариотической клетки, обеспечивающая синтез и созревание большинства секреторных и трансмембранных белков. Интенсивность белкового синтеза и загрузка ЭПР созревающими белками неодинаковы в клетках разных типов и могут меняться в зависимости от клеточного микроокружения, физиологического состояния клетки, стадии клеточной дифференцировки. Качество созревающих трансмембранных и секреторных белков в ЭПР поддерживается с высокой точностью. Белки с ненативными конформациями, повторный фолдинг которых затруднен или энергетически невыгоден, подвергаются убиквитин-зависимой протеолитической деградации. Гомеостатический контроль созревания белков в ЭПР осуществляется системой взаимосвязанных сигнальных путей, представленных сенсорами, расположенными в люмене ЭПР, и эффекторами, передающими информацию в другие компартменты клетки. Эта система внутриклеточных сигнальных путей играет важную роль при стрессе эндоплазматического ретикулума и инициирует комплексную клеточную реакцию — ответ клетки на белки с ненативными конформациями (Unfolded Protein Response, UPR). Если гомеостаз клетки не может быть восстановлен, запускается клеточная гибель — адаптационный механизм надклеточного уровня, предохраняющий ткани и организм в целом от дисфункциональных и потенциально иммуногенных молекул секреторных и поверхностных белков. Нарушение функционирования UPR, а также связанной с ЭПР системы деградации белков, способствует возникновению и развитию многих заболеваний: сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, эндокринных заболеваний, аутоиммунных процессов. Перечень факторов и задействованных механизмов при стрессе ЭПР постоянно пополняется, что является следствием значительного внимания исследователей к стрессу ЭПР как типовому молекулярно-патофизиологическому процессу, лежащему в основе многих заболеваний.