Cтресс эндоплазматического ретикулума, внеклеточный протеостаз и врожденный иммунитет в патогенезе возрастзависимых заболеваний: болезнь альцгеймера

Аннотация

Адаптивный потенциал и выживаемость клеток в стрессовых условиях зависят от их способности контролировать нативное состояние белков – поддерживать внутриклеточный и внеклеточный протеостаз. Это достигается экспрессией целого ряда проадаптивных генов – шаперонов, компонентов системы белковой деградации и др. При болезни Альцгеймера накопление и агрегация бета-амилоида во внеклеточном пространстве, а также внутриклеточная конденсация белка tau нарушают протеостаз. В ответ на это запускается сложный комплекс реакций, включающий в себя клеточный стрессовый ответ, пути врожденного иммунитета. Хронизация клеточного стресса приводит к развитию в клетках фенотипа стресс-индуцированного старения и запуску провоспалительных реакций, что еще в большей степени повреждает ткань. В обзоре обсуждаются возможные механизмы, лежащие в основе нарушений протеостаза при болезни Альцгеймера, а также реакции компенсации – клеточные ответы на несвернутые белки, участие внеклеточных шаперонов, фагоцитарная активность микроглии, функционирование глимфатической системы. Рассматривается развитие протеотоксического стресса с активацией врожденного иммунитета и клеточного старения. Болезнь Альцгеймера является характерным примером возраст-ассоциированного заболевания, где перечисленные процессы пересекаются и разворачиваются в динамике, определяемой генетическими особенностями организма и внешними факторами. Схожие патогенетические механизмы могут иметь место в целом ряде возрастзависимых заболеваний.